Die ersten C-46 wurden für Überführungsflüge im Südatlantik eingesetzt. Wegen ihrer Reichweite und Robustheit kam die Commando vor allem in Asien und im Pazifik zum Einsatz. Der bekannteste Einsatz war die Route über den "Buckel", den Transport von Assam in Indien nach Südwest-China über das Himalaya-Massiv. Hier lag die 14th Air Force, die aus den Flying Tigers aufgestellt wurde. Dazu mussten sämtliche Versorgungsgüter unter primitivsten Bedingungen beladen und geflogen werden. Der Treibstoff wurde von Hand aus Fässern gepumpt und von größtenteils unbefestigten Pisten, die sich im Monsunregen in Morast verwandelten, gestartet werden. Danach musste die Fracht über 4.300 m hohe Gipfel geflogen werden, wobei sich ab 3.000 m eine Eisschicht auf dem Flugzeug bildete. Die Navigationshilfen mussten erst noch aus den USA nach Indien und dann von den C-46 in China abgeliefert werden. Auch kam es zu japanischen Luftangriffen auf die Transporte und am Ende des Konfliktes waren einige Bergspitzen und Pässe fast vollständig mit Aluminiumtrümmern von verunglückten C-46 bedeckt.

Bei der US Navy und dem US Marine Corps wurde die C-46 als R5C-1 bezeichnet. Auch nach dem Sieg der Alliierten über Japan befanden sich noch viele C-46 bei der USAAF und später der US Air Force im Einsatz. Sie wurden sowohl im Korea-Krieg wie auch bei der Berliner Luftbrücke eingesetzt. Die letzten C-46 Commando wurden von der USAF Reserve erst 1955 außer Dienst gestellt.

Ihre Rolle als Militärmaschine beendete die Curtiss C-46 in Asien, aber im kommerziellen Einsatz erwartete sie ihr ursprünglicher Einsatzzweck. In Lateinamerika und der Karibik wurde die C-46 noch viele Jahre als Frachtmaschine verwendet. Im Jahre 1985 waren noch 300 Flugzeuge in Gebrauch, über 45 Jahre nach ihrem Erstflug. 1995 waren es immerhin noch 150 Maschinen. Auch die Lufthansa benutzte ab 1961 gemietete C-46 zum Frachttransport.