Der Erstflug fand am 17. Juni 1926 mit der D 921 (Werknummer 794) statt. Als Motor kam ein Junkers L 5 (228 kW) zum Einsatz. Das Flugzeug, noch mit offenem Führersitz und jetzt auf Schwimmern, nahm wenig später, vom 12. bis zum 23 Juli, am Deutschen Seeflugwettbewerb in Warnemünde teil, wo der Junkerspilot Langanke damit den zweiten Platz belegte.
Spätere Varianten waren mit Motoren Junkers L 5 G (313 kW) ausgerüstet. Eine W 33 diente auch der Flugerprobung des von den Junkers Motorenwerken entwickelten Jumo 210. Insgesamt wurden 199 Flugzeuge vom Typ W 33 hergestellt. Die spätere Luftwaffe verwendete viele W 33 in den A/B-Schulen.
Die eigentlich als Frachtflugzeug ausgelegte W 33 zeichnete sich durch eine geräumige, fensterlose Kabine aus, die wesentlich zum eleganten Erscheinungsbild dieses Typs beitrug. Später im Kombiverkehr benutzte Maschinen erhielten ein oder zwei Fenster an jeder Seite.
Nachdem die deutsch-russische Verkehrsgesellschaft Deruluft W 33 auf ihren Strecken verwendet hatte, erwarb ab 1928 auch die UdSSR mehrere Flugzeuge des Musters und setzte sie unter der Bezeichnung PS-4 bis 1941 als Postflugzeuge in den arktischen Regionen und in Sibirien ein, wo sie sich gut bewährten.